השפעות רפואיות ומנגנוני פעולה
קנביכרומן (CBC) הוא אחד מכמאה פיטוקנבינואידים אשר מיוצרים בטריכומות השמנוניות המיקרוסקופיות שעל-פני תפרחות הנקבה של צמח הקנביס. CBC ביחד עם THC, cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG) ו- cannabinol (CBN) הם חמשת הפיטוקנבינואידים (פיטו = מצמח) הנפוצים ביותר בצמח הקנביס ומיוצרים וגם נאגרים בטריכומות בצורה החומצית של המולקולה: THCA CBDA CBGA CBNA ו- CBCA cannabichromenic acid.
חימום מעל 93-105 מעלות צלזיוס לרבע שעה גורם לדה-קרבוקסילציה (איבוד מולקולת פד"ח) והופך את החומצה CBCA לצורתה הניטרלית (CBC). מעניין לציין שדה-קרבוקסילציה של CBDA ל-CBD מתרחשת בטמפרטורה של 130 מעלות צלזיוס ואילו הדה-קרבוקסילציה של THCA ל-THC מתרחשת בטמפרטורה של 110 מעלות.
הקנביכרומן התגלה בשנת 1966 במקביל ע"י שתי קבוצות מחקר שונות. פרופ' יחיאל גאוני ופרופ' רפאל משולם ז"ל בידדו אותו מחשיש לבנוני בישראל והחוקרים Clausen, Spulak, Korte & Tetrahedron הגדירו את המבנה הכימי של זוג האננטיומרים [תמונות ראי] של המולקולה:
הביוסינטזה של CBC
נוכחות הפיטוקנבינואידים השונים בצמח הקנביס תלויה בהתבטאות התורשתית של שלושה אנזימים אשר מבצעים את הביוסינטזה שלהם מחומר המוצא = CBGA חומצה קנביגרולית.
OA = olivetolic acid
GPP = geranyl pyrophosphate
CBCAS = CBCA synthase
CBDAS = CBDA synthase
THCAS = THCA synthase
CBL = cannabicyclol
CBE = cannabielsolin
נתיבי היצור, הדה-קרבוקסילציה והחמצון של פיטוקנבינואידים:
צמח הקנביס יותר מ-500 חומרים שונים ומהם כ-300 טרפנים, כ-20 פלבונואידים ויותר ממאה (115 או 126) פיטוקנבינואידים.
Constituents of Cannabis Sativa
CBC התגלה לפני כ-57 שנים והתברר שהוא מצוי בעיקר בצמחים צעירים מזנים טרופיים. בהמשך התפתחות הצמח, רמות ה- CBC יורדות בצורה חדה.
קנביכרומן מיוצר רק בצמחים צעירים בשבועיים שאחרי הנביטה.
רמות פיטוקנבינואידים שונים בצמח הקנביס מיום 3 ועד 123:
מכיוון שקשה היה בעבר להבדיל בין CBC ל- CBD בשיטות HPLC מקובלות, סברו שריכוזו גבוה ממה שידוע כרגע, דהיינו 0.3% ממשקל יבש. על אף יתרונותיו הרבים של ה-CBC, הוא מוכר הרבה פחות משני הקנבינואידים המפורסמים – ה-THC וה-CBD – וזאת על אף שהוא מהווה נדבך חשוב ביותר במכלול הבריאותי שמספק צמח הקנאביס לחולים. ה-THC שגורם להשפעה פסיכואקטיבית הוא המוכר מכולם ולאחרונה, עקב פרסום תקשורתי נרחב לו זכה, נהוג לחשוב שה-CBD הוא הפיטוקנבינואיד השני המשמעותי בקנאביס.
מחקר עדכני שנערך בשנת 2011 ופורסם ב-’ירחון לטוקסיקולוגיה אנליטית’ מצא כי CBC שכיח יותר מ-CBD והוא הקנבינואיד שנמצא בריכוז הכי גבוה בקנאביס (מלבד THC).
בדומה ל-CBD, גם ל-CBC אין השפעה פסיכואקטיבית והוא אינו גורם להרגשת ה-’היי’, אך הינו בעל סגולות בריאותיות יוצאות דופן. לאחרונה טופחו באמצעות הכלאות זני המפ שמכילים 0.8% CBC.
חברת FRONT RANGE BIOSCIENCES פתחה זן המכונה VALERIE"" שמכיל מלבד CBD גם 2-4% CBC וגם זן המכונה "FRUITY PETALS" שמכיל 1% CBC. שני זני ה-המפ הללו מכילים פחות מ- 0.2% THC.
ה-CBC חוקי ברוב העולם מכיוון שהוא לא גורם להשפעה פסיכואקטיבית (אינטוקסיקציה = הרגשת אאופוריה {HIGH}). קנביכרומן הוא הפיטוקנבינואיד היחיד שמותר כרגע בכל העולם לשימוש באדם – גם אם מקורו בצמח הקנביס. לעומת זאת, קנביגרול [CBG] מותר לשימוש אדם רק אם לא הופק מצמח הקנביס.
הביוסינטזה של CBC
הפיטוקנבינואידים הם טרפנו-פנולים – הפנול, שמקורו מהוקואלה = חומצה אוליבטולית [OA] או חומצה דיברינית [DA] עובר קונדנסציה עם הטרפן מהפלסטיד = ג'רניל פירופוספאט [GPP] ע"י האנזים GOT וכך נוצרת המולקולות CBGA או CBGVA שמהן מיוצרים כל שאר הפיטוקנבינואידים ע"י שלושה אנזימים שונים: THCA SYNTHASE – CBDA SYNTHASE-SYNTHASE CBCA. הפיטוקנבינואידים נאגרים בחלל ההפרשה המכוסה בקוטיקולה מכיוון שהם מאד רעילים לתאי הצמח. לוקוס תלת אללי [B0, BD & BT] Bמקדד לאחד משני האנזימים מייצרי THCA או CBDA כאשר B0 מקדד לאנזים שפעילותו חלשה. לוקוס C שהוא חד אללי וקבוע מקדד לאנזים CBCA SYNTHASE שמייצר CBCA מ- CBGA.
התורשה של האנזימים מיצרי הפיטוקנבינואידים
הפיטוקנבינואידים נאגרים בחלל ההפרשה שבראש הטריכומה
הפנול, מקורו בווקואלה והטרפן, מקורו בפלסטיד של תאי הדיסק [DISC CELLS] מייצרי הפיטוקנבינואידים ואחרי שיוצרו, הם נאגרים בחלל ההפרשה שבראש הטריכומה השמנונית.
ההשפעות הרפואיות של CBC
נלחם בבקטריות
אחד המחקרים הראשונים שנערכו על CBC בשנת 1982, מצא כי קנביכרומן הוא בעל סגולות אנטי בקטריאליות ברורות ונלחם בחיידקים "קשוחים" כגון סטפילוקוקוס אאוראוס ו-אשריכיה קולי. CBC הראה גם יכולות התמודדות עם פטריות ועובשים מסוגים שונים. מנגנוני הפעולה טרם הובררו. במחקר שפורסם ב-2020 התברר ש- CBCA הורג staphylococcus aureus המכונה MRSA (זן שעמיד לאנטיביוטיקה Methicillin).
Biological activity of cannabichromene, its homologs and isomers
Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure-activity study
בעל סגולות אנטי דלקתיות
מחקרים אחרונים מצאו כי CBC מדכא בצקות ודלקות, מפחית נפיחות ויעיל במיוחד כאשר נמצא בשילוב עם THC. כנראה הקשירה בזיקה גבוהה של CBC לקולטן CB2 גורמת לפעילות נוגדת הדלקת. ואכן, טיפול מוקדם עם אנטגוניסט ייחודי של CB2 = AM-630 מבטלת את ההשפעה מדכאת הדלקת של CBC.
מקל על כאבים
מחקר שפורסם בשנת 2011 מצא כי קנביכרומן יעיל ביותר בהפחתת כאבים. קנביכרומן קושר ומפעיל תעלות יונים שונות [TRPV1 ו- TRPA1 (וונילואיד ואנקרין)] אשר קשורות לתחושת הכאב. כתוצאה מהפעלת תעלות היונים הללו משוחרר הרבה אננדמיד לדם. אננדמיד נקשר לשני הקולטנים (המרכזי וההקיפי) האנדוקנבינואידים ובכך מצליח לשכך כאבים.
מונע בחילות והקאות
במחקר עדכני בעכבר (2021) התברר ש- CBCVA- CBCA – CBC מונעים בחילות והקאות והם נספגים בקלות ונכנסים לתוך רקמת המוח. לכן חשוב לבדוק אותם כטיפול נגד עוויתות בילדים חולי מחלת הנפילה (אפילפסיה) כ- DRAVET SYNDROME. קנבידיאול נוגד עוויתות בילדים שסובלים מסינדרום דרבט.
מרפא מחלות של מערכת העיכול
מעי רגיז/ דולף/ דלקתי IBS נגרם בגלל הפרעות בתפקוד הקולטנים שהם גם תעלות יונים TRPA1 ו- TRPV1. מכיוון ש-CBC הוא אגוניסט בעל זיקה גבוהה לשני הקולטנים הללו, הוא יכול לשמש כתרופה לטיפול במעי דלקתי. לאחרונה התברר שקנביכרומן מעכב שחרור ניטריק אוקסיד [NO] מתאים בלעניים ובכך מרפא דלקת מעיים (COLITIS) במכרסמים. יתר על כן, ל-CBC אין שום תופעות לוואי גם במינונים גבוהים.
מפחית דיכאון
מחקר שפורסם בשנת 2010 מצא סגולות אנטי דיכאוניות משמעותיות לקנביכרומן ובסיכומו נכתב כי CBC" ומספר קנבינואידים נוספים עשויים לתרום למאפיינים משני מצב הרוח של הקנאביס”. בהקשר זה חשוב אפקט הפמליה של מספר פיטוקנבינואידים שונים, טרפנים ופלבונואידים ביחד כפי שנמצא בשמן ספקטרום מלא [FULL SPECTRUM OIL].
מעודד התפתחות תאי מוח חדשים
אחד מהמחקרים האחרונים שנערכו על CBC פורסם בשנת 2013 והציג את אחד היתרונות הבולטים של הקנביכרומן ועל פיו הוא עוזר בהתפתחות תאי מוח חדשים, בתהליך אשר נקרא נוירוג’נסיס [NEUROGENESIS].
תהליך הנוירוג’נסיס מתבצע בעיקר באזור במוח הנקרא היפוקמפוס אשר אחראי על יכולות ההתמצאות במרחב, הלמידה והזיכרון. מחסור בפעילות באזור זה משויך למגוון תופעות כדיכאון כרוני ומחלת אלצהיימר. THC ו-CBD כבר נמצאו בעבר כאחראים אף הם על תהליך נוירוג’נסיס שכזה. באותו מחקר, הסביר פרופ’ צ’יה ז’אנג, כי “מרבית הסמים המצויים בשימוש מדכאים את תהליך הנוירוג’נסיס. רק מריחואנה מקדמת אותו”.
ואכן, אופיואידים, אלכוהול, ניקוטין וקוקאין – כולם גורמים לנזק להתפתחות התאים במוח. קנביכרומן מגביר חיוניות של adult neural stem progenitor cells (NSPC) אשר מתמיינים לתאי עצבים בוגרים במוח. תאי ה-NSPC חיוניים לשמירה על בריאות המוח ועל הפלסטיסיות של מערכת העצבים המרכזית. שפעולם של תאי האב הללו מסוגל לרפא מחלת אלצהיימר.
The effect of cannabichromene on adult neural stem/progenitor cells
מעורר צמיחת עצמות
מחקרים עדכניים הראו ש-CBC מעורר פעילות תאים יוצרי עצם (אוסטיאובלסטים) ומדכא פעילות תאים הורסי עצם (אוסטיאוקלסטים) ולכן הוא יכול לרפא אוסטאופרוזיס (OSTEOPEROSIS).
Bones and Joints: The Effects of Cannabinoids on the Skeleton
בעל פעילות מונעת ומרפאת סרטן
בעכבר, קנביכרומן מדכא התפתחות של סרטן שד וסרטן ריאות ולא פוגע כלל בתאים נורמליים.
מרפא גלאוקומה בעיניים
גלאוקומה נגרמת בשל עלייה בלחץ הנוזלים בתוך גלגל העין [INTRAOCCULAR PRESSURE (IOP). כבר בתחילת המחקר על הערך הרפואי של THC התברר שהקנבינואיד מוריד בצורה חדה ולאורך זמן את ערכי ה-IOP ובכך מונע פגיעה בעצב הראייה. מכיוון שפותחו תרופות סינטטיות זולות שהורידו את ערכי IP בחולי גלאוקומה ובשל הפעילות הפסיכואקטיבית של THC – עברו לטיפות עיניים שמכילות מרכיבים בעלי פטנט [רווח לתאגידי התרופות].
לאחרונה התברר ש-CBC מוריד ביעילות את ערכי ה-IOP בעין ומכיוון שהקנבינואיד איננו פסיכואקטיבי ומותר לשימוש אדם ברוב העולם, מתכוננים להעמיק את המחקר בתחום. Cannabinoids in Glaucoma Patients: The Never-Ending Story
יתכן שעידן ההתרכזות הפרמקולוגית רק! במולקולות מבודדות בעלות פטנט מגיע לסיומו ומתחיל מחקר גם בחומרי טבע = תמצית בוטנית בספקטרום מלא או ספקטרום נרחב אשר ישמשו כתרופות. מעט מחקרים נערכו על בני אדם. במכרסמים נמצא כי CBC מרגיע כאב, מדכא דלקת, מונע דיכאון, מרפא מחלות עור, מדכא התפתחות סרטן ומגונן על מערכת העצבים.
מגנוני הפעולה של CBC
- ל-CBC יש השפעה על מספר חלבוני מטרה בגוף האדם והוא משפיע על המערכת האנדוקנבינואידית [ECS]. CBC נקשר בזיקה גבוהה יותר, בהשוואה ל-THC, אל הקולטן האנדוקנבינואידי ההיקפי = CB2. CBC לא נקשר בכלל לקולטן המרכזי במערכת העצבים = CB1.
- קנביכרומן מעכב ספיגה מחדש של אנדוקנבינואידים כאננדמיד arachydonyl ethanol amide [AEA] וגם מעכב את פעילות האנזים MAGL אשר מפרק 2-AG ובכך מעלה את רמות האנדוקנבינואידים בדם ומגביר את הטון האנדוקנבינואידי ECS-TONE בגוף כולו.
- פעילותו מרגיעת הכאב ומדכאת הדלקת של CBC נובעת מקשירת והפעלת תעלת היונים אנקירין Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1).
- קנביכרומן נקשר ומפעיל ביעילות גם את תעלת היונים וונילואיד Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1).
- לעומת זאת, קנביכרומן מוריד התבטאות של TRPV4.
- קנביכרומן מגביר את החיוניות של תאי-אב עצביים ומעכב את ההתמיינות שלהם לתאי אסטרוגליה.
- קנביכרומן מרפא אקנה [ACNE] כתוצאה ממניעת ייצור והפרשה של עודפי שומן מסבטוציטים (SEBATOCYTES) מבלוטות החלב של העור.
- ה-CBC מרפא מחלות שנגרמות ע"י דלקת במערכת העצבים ובמערכת העיכול.
- ל-CBC פעילות קוטלת פטריות וגם קוטלת בקטריות גרהם חיוביות וגרהם שליליות.
- קנביכרומן הורג כמה סוגים של תאים סרטניים בתרבית וגורם אצלם ל-APOPTOSIS = מוות תאים מתוכנן. CBC גם מדכא שגשוג תאים סרטניים ומקטין גידולים ממאירים.
שילוב של CBC עם THC CBD CBG ו-CBN הוא בעל פעילות סינרגיסטית ברורה. ההשפעה של THC במינון נמוך מוגברת בהשפעת CBC. תוספת CBC ל-THC במינון נמוך ביותר, מגבירה את ההשפעה הפסיכואקטיבית והרפואית של THC בשיכוך כאבים.
Neurophysiological and subjective profile of marijuana with varying concentrations of cannabinoids
פורמולציות לשילוב של CBC עם פיטוקנבינואידים אחרים
CBC + CBD – להגנה על המוח
CBC + THC – למניעת דלקת ושיכוך כאב
CBC + CBDV + THCV – למניעת ACNE
CBC + CBN – לטיפול בהפרעות שינה.
צמחי קנביס שמכילים הרבה CBC אשר פותחו לאחרונה
חברת G.W Pharmaceuticals מאנגליה פתחה לאחרונה (2016) צמחי קנביס שנותרו צעירים והם מייצרים הרבה CBCA. החברה הוציאה פטנט בארה"ב על botanical drug substance (BDS) מצמחים שמייצרים הרבה קנביכרומן. מדובר בכמוטיפ שמאחר להתבגר = prolonged juvenile chemotype (PJC) בעל הגנוטיפ B0/B0. ה-BDS מצמחים אלו מכיל כ- 58-64% CBCA ((W/W. ההכלאות שבוצעו היו של זן מורשת חשיש אפגני X זן מורשת המפ לסיבים מקוריאה (אנדונג). חברת G.W מוכרת זרעים של צמחים PJC שמכילים הרבה CBCA.
סיכום ומסקנות
יחסי גומלין מורכבים בין פיטוקנבינואידים ומרכיבים שונים של המערכת האנדוקנבינואידית מצביעים על כך שהם מפקחים על מגוון מצבים רפואיים.
גם זמנו של הקנביכרומן הגיע מכיוון שהוא משפיע לטובה על המוח, העיניים, העור ומערכת העיכול.
קנביכרומן הוא לא חומר אסור בחוק תחת ה- controlled substance act (CSA) או תחת ה- synthetic drug abuse prevention act בארה"ב. יתר על כן, שלא כ-CBD – קנביכרומן לא נחקר כ"תרופה חדשה" ולכן לא נאסר לשימוש ע"י ה-FDA כתוסף מזון למאכלים, משקאות או לתוספים תזונתיים.
